چکيده
اهداف و کليات:
کارسينوم سلول سنگفرشي(SCC ) بيش از 90 % سرطان هاي دهان را تشکيل مي دهد. اين بيماري در مراحل اوليه ممکن است بدون علامت باشد و زماني که علائم آشکار مي شود، اغلب در مرحله ي پيشرفته اي قرار دارد. لذا تشخيص اين سرطان در مراحل اوليه، تأثير قابل توجهي در بهبود پيش آگهي آن دارد. در سال هاي اخير شناسايي مارکرهاي سلولي و مولکولي مرتبط با SCC همواره مورد توجه پژوهشگران بوده است. يکي از بيومارکرهاي قابل اندازه گيري در سرم مبتلايان به SCC ، گلوتاتيون است که تاثير تغييرات آن در روند بسياري از بيماري ها از جمله سرطان اثبات شده است. گلوتاتيون داراي دو فرم احيا يا همان GSHو اکسيد يا همان GSSG مي باشد. نسبت GSH /GSSG در شرايط استرس شديد اکسيداتيو و انباشتگي GSSG کاهش مي يابد. هدف از انجام اين مطالعه اندازه گيري سطح سرمي گلوتاتيون اکسيده و احيا و نسبت GSH /GSSG و همچنين تعادل اکسيدان – آنتي اکسيدان در سرم بيماران مبتلا به SCC سر و گردن و مقايسه آنها با افراد سالم بود.
مواد و روش ها:
20 نفر مبتلا به SCC سر و گردن مراجعه کننده به بيمارستان اميد مشهد که بيماري آنها از طريق هيستوپاتولوژي ثابت شده و هنوز هيچ درماني دريافت نکرده بودند و 20 نفر سالم داوطلب مراجعه کننده به سازمان انتقال خون مشهد پس از کسب رضايت آگاهانه وارد مطالعه شدند. سپس 5 ميلي ليتر خون از هر شخص تهيه و سرم جداسازي شده در دماي منفي80 درجه سانتي گراد نگهداري شد. مقادير گلوتاتيون اکسيده و احيا و نسبت GSH /GSSG و همچنين تعادل اکسيدان – آنتي اکسيدان، به روش اسپکتروفتومتري اندازه گيري شد. اطلاعات وارد نرم افزار SPSS( نسخه 16) شده و آناليز با استفاده از آزمون T_test يا من ويتني انجام گرفت که سطح معني داري در تمام آزمون ها 05/0بود.
يافته ها:
ميانگين سني بيماران 5/60 سال و ميانگين سني افراد سالم 25/49 سال بود. . در گروه بيماران 19 نفر مذکر و 1 نفر مونث بودند. در گروه سالم 9 نفر مذکر و 11 نفر مونث بودند نتايج نشان داد که سطح GSSG و تعادل اکسيدان-آنتي اکسيدان در گروههاي مورد و شاهد تفاوت معني داري ندارند (به ترتيب796 /0=P و 266/0=P). اما سطح GSH و GSH /GSSG در بيماران به طور معني داري پايين تر بود (به ترتيب 002/0= P و 011/0=P ) . در بيماران بين مقادير گلوتاتيون اکسيده و احيا و نسبت GSH /GSSG و همچنين تعادل اکسيدان – آنتي اکسيدان با مرحله باليني و درجه هيستوپاتولوژي تومور ارتباط معني داري وجود نداشت (به ترتيب374/0=P ، 302/0=P ، 233/0=P و 558/0=P).
بحث و نتيجه گيري:
به نظر نمي رسد سطح سرمي گلوتاتيون اکسيده و احيا و نسبت GSH /GSSG و همچنين تعادل اکسيدان – آنتي اکسيدان، با مرحله باليني و درجه هيستوپاتولوژي تومور ارتباط معني داري داشته باشد. با توجه به اينکه تا کنون مطالعه اي که نسبت گلوتاتيون احيا به اکسيد را در سرم بيماران مبتلا به SCC سر و گردن با افراد سالم مقايسه کرده باشد، وجود ندارد، در صورت تاييد نتايج اين پژوهش در مطالعات بعدي، مي توان از اندازه گيري نسبت گلوتاتيون احيا به اکسيد در تشخيص زود هنگام SCC سر و گردن استفاده نمود و کمک بزرگي در جهت بهبود بقاي اين بيماران انجام داد.
کلمات کليدي:
گلوتاتيون، تعادل اکسيدان-آنتي اکسيدان، استرس اکسيداتيو، کارسينوم سلول سنگفرشي سر و گردن
مقدمه
سرطان دهان از سرطان هاي شايع در سراسر جهان بوده و بيش از 90 % سرطان هاي دهان را کارسينوم سلول سنگفرشي(SCC1) تشکيل مي دهد(1). اين بيماري در مراحل اوليه ممکن است بدون علامت باشد. اکثر بيماران مبتلا به سرطان دهان تا زماني که متوجه حضور درد، پارستزي، زخم، خونريزي غيرقابل توضيح يا يک توده نشوند، به جستجوي درمان نخواهند رفت(2) و زماني که علائم آشکار مي شود، بيماري اغلب در مرحله ي پيشرفته اي قرار دارد. در 30 سال گذشته ميزان بقاي 5 ساله بيماران مبتلا به SCC دهان، علي رغم پيشرفت در روشهاي تشخيص و بهبود روشهاي درماني، بهبود قابل توجهي پيدا نکرده و متأسفانه بروز و شيوع SCC دهان به ويژه در افراد جوانتر، روند افزايشي را در پيش گرفته است.(2). اخيرا توجه پژوهشگران به سمت تشخيص زودهنگام اين بيماري به ويژه با استفاده از بيومارکرها معطوف شده است. يکي از بيومارکرهاي قابل اندازه گيري در سرم مبتلايان به SCC ، گلوتاتيون است. هدف از اين مطالعه اندازه گيري سطح سرمي گلوتاتيون اکسيده و احيا و تعادل اکسيدان – آنتي اکسيدان در سرم بيماران مبتلا به SCC سر و گردن و مقايسه با افراد سالم، همچنين تعيين ارتباط آن با مرحله باليني (Stage) ودرجه هيستوپاتولوژي (Grade) بود. در صورت وجود ارتباط بين اين موارد با Stage و Grade بيماري و تفاوت معني دار با افراد سالم، مي توان پيشنهاد کرد در مطالعات بعدي از اندازه گيري نسبت گلوتاتيون اکسيده و احيا و تعادل اکسيدان – آنتي اکسيدان در تشخيص زود هنگام SCC سر و گردن و کنترل بيماران در جلسات پيگيري جهت بررسي عود بيماري استفاده شود.

اپيدميولوژي
سرطان دهان ششمين سرطان شايع در سراسر جهان است(3) و يکي از 10 علت شايع مرگ در سراسر دنيا مي باشد(1). سرطان هاي حفره دهان و حلق دهاني حدود 3% از بيش از يک ميليون مورد سرطان تشخيص داده شده در ايالات متحده را تشکيل مي دهد(1) و هر ساله حدود سي هزار مورد جديد از سرطان دهان و حلق دهاني در ايالات متحده شناسايي مي شود(4). در صورتي که سرطان هاي نازوفارنکس، حلق، حنجره، سينوس و غدد بزاقي نيز در نظر گرفته شود، اين نواحي بيش از 5% تمام سرطان هاي سراسر بدن را به خود اختصاص مي دهند(1). بيش از 90% سرطان هاي دهان را کارسينوم سلول سنگفرشي ( SCC) تشکيل مي دهد(3). ساير بدخيمي هايي که مي تواند در سر و گردن بروز کند شامل تومورهاي غدد بزاقي، تومورهاي درگير کننده ي تيروئيد، غدد لنفاوي، استخوان و بافت نرم ميباشد(1). SCC دهاني مردان را بيشتر از زنان مبتلا ميکند (نسبت مرد به زن = 5/1 به 1 گزارش شده است)(3). تقريبأ 95% همه موارد SCC دهاني در بيماران مسن تر از 40 سال و با ميانگين سني 60 سال در هنگام تشخيص رخ مي دهد(1). اما موضوع نگران کننده افزايش بروز SCC دهاني در سنين جواني است(1) و بدخيمي هاي قاعده زبان و لوزه ها در بين بالغين 44-20 ساله نسبت به گذشته، افزايش نشان مي دهد(5).
SCC دهان اکثرأ زبان، حلق دهاني و کف دهان را درگير مي کند. در حاليکه لب، لثه، سطح دورسال زبان و کام از نواحي کمتر شايع هستند. بروز SCC به صورت اوليه در استخوان نادر است، اما ممکن استSCC در استخوان فکين از بقاياي اپي تليالي لايه هاي اکتومزانشيم يا اپي تليوم ضايعات ادنتوژنيک شامل کيست ها و آملوبلاستوماها ايجاد شود(1). در جوامع غربي SCC دهاني در 40 -20% موارد در زبان و در 20 – 15 % موارد در کف دهان رخ مي دهد(3).در توجيه اين مطلب که سطح ونترال زبان و کف دهان بيشترين نواحي هستند که دچار SCC مي شوند بايد گفت اپي تليوم پوشاننده اين نواحي نازک و غير کراتيتزه بوده و نفوذ مواد سرطان زا (کارسينوژن ها) را تسهيل مي کند(3).
طبق آمار منتشر شده مرکز سرطان ايران در سال 2008، شايعترين سن سرطان دهان در ايران سن 84- 80 سالگي بوده و در سيستان و بلوچستان و قزوين شيوع بالاتري از ساير نواحي داشته است. شيوع سرطان دهان در سال 82 در بين مردان ايراني 36/1 درصد و در زنان ايراني 18/1 درصد گزارش شده است. اين ميزان در سال 87 به 82/1 درصد در مردان و 47/1 درصد در زنان افزايش يافته است(6). يک بررسي اپيدميولوژيک در ايران که آمار SCC دهان را از آوريل 1992 تا مارس 2007 استخراج کرده است بيان مي کند از ميان 11220مورد سرطان جديد در اين مدت، 200 مورد SCC دهان بوده اند، به عبارت ديگر شيوعي در حد 7/1 درصد در ايران داشته است. ميانگين سني بيماران در هنگام تشخيص، 56 سال و نسبت مرد به زن 4/1 به 1 بوده است. همچنين زبان به عنوان شايعترين محل درگيري در جمعيت ايراني عنوان شده است(7). با توجه به تفاوت آماري مربوط به سن شايع سرطان دهان (که شايعترين آن SCC دهان مي باشد) به نظر
مي رسد نياز به بررسي هاي اپيدميولوژيک جامع تر در اين زمينه، وجود دارد.

سبب شناسي و عوامل خطر
بروز سرطان دهان نيازمند زمان لازم جهت تجمع تغييرات ژنتيکي، تداوم قرار گرفتن در معرض عوامل آغازگر و پيش برنده (شامل محرک هاي فيزيکي و شيميايي، ويروس ها و اثرات هورموني) و کاهش توان ايمني به دليل افزايش سن مي باشد(1). سرطان زايي يک فرآيند پيچيده و چند مرحله اي و حاصل تجمع جهش ها و فقدان مکانيسم هاي کنترل در روند تقسيم و تمايز سلولي و آپوپتوز( مرگ برنامه ريزي شده سلولي) مي باشد(8).
عوامل زير در سبب شناسي SCC موثر شناخته شده اند:
1. تنباکو و الکل: تنباکو و الکل ريسک فاکتورهاي شناخته شده سرطان دهان هستند. تنباکو حاوي کارسينوژنهاي قوي از جمله نيتروزآمين ها، هيدروکربنهاي حلقهاي آروماتيک و پولونيوم
مي باشد. دود تنباکو حاوي منواکسيد کربن، تيوسيانات، سيانيد هيدروژن و نيکوتين است.
نيکوتين ماده اي قوي و اعتيادآور است. بررسي هاي اپيدميولوژيک نشان داده اند بيش از 80% مبتلايان به سرطان دهان سيگاري بوده اند(1). شواهد نشان مي دهد اکسيداسيون موضعي الکل و متابوليت سمي آن يعني استالدهيد ممکن است عامل نهايي سرطان زايي الکل در دهان باشد(2). محققان اعلام کرده اند تنباکو مهمترين ريسک فاکتور SCC دهان بوده و مصرف توأم الکل و تنباکو اثرات تقويت کننده در اين زمينه دارد(4). توجيه اثر تقويت کنندگي الکل و تنباکو در سرطان زايي را شايد بتوان از طريق اثرات دهيدراته کننده الکل بر مخاط،
افزايش نفوذپذيري مخاط و آثار کارسينوژن هاي بالقوه موجود در الکل يا تنباکو توضيح داد(1).
2. عوامل ژنتيکي: افزايش بيان EGFR2 (گيرنده فاکتور رشد اپيدرمي ) يا اتصال دهنده هاي آن در بسياري از فرآيندهاي تومورال از جمله تکثير سلولي، آنژيوژنز، تهاجم و متاستاز، مؤثر عنوان شده است (2). برخي پلي مرفيسم هاي ژنتيکي خاص از جمله پلي مرفيسم ژن هاي مرتبط با متابوليسم الکل مانند الکل دهيدروژناز و نيز پلي مرفيسم ژن هاي سيستم سيتوکروم P450 مرتبط با افزايش ريسک SCC دهان است. همچنين به نظر مي رسد پلي مرفيسم ژن VEGF3 (عامل رشد عروقي اندوتليال) با پيشرفت سرطان دهان ارتباط داشته باشد (2). در واقع ايجاد سرطان، حاصل جهش DNA4 است که به صورت خود به خودي يا در نتيجه عمل موتاژن ها(عوامل جهش زا)ي مختلف رخ مي دهد. پيشرفت از سمت يک سلول سالم به سمت يک سلول پيش بدخيم يا بالقوه بدخيم، انکوژنز يا کارسينوژنز ناميده مي شود(4). جهش هاي اکتسابي حاصل قرار گرفتن در معرض مواد شيميايي مضر از جمله ترکيبات آرسنيک، کروم، الياف آزبست و پاتوژن هاي مختلف است که منجر به فعال شدن پروتو انکوژن ها و غيرفعال شدن ژنهاي سرکوبگر تومور مي شود(8).
پروتو انکوژن ها و ژنهاي سرکوبگر تومور، ژن هاي اصلي دخيل در SCC سر و گردن هستند(1). پروتو انکوژن ها مي توانند فاکتورهاي رشد و گيرنده هاي آنها، پروتئين کنيازها، انتقال دهنده هاي پيام، فسفوپروتئين هاي هسته اي و فاکتورهاي رونويسي را کد کنند(1). پروتو انکوژن هاي مرتبط با SCC سر و گردن شامل: ras، myc ، ebr- b ، bcl2 , bcl1، اينترلوکين 2، ck19 , ck8مي باشند(9). ژن هاي سرکوبگر تومور، رشد و تمايز سلولي را در جهتي منفي تنظيم کرده و در روند سرطان زايي، کاهش عملکرد اين ژن ها وجود دارد. ژن هاي سرکوبگر تومور دخيل در SCC سر و گردن، P53 ، رتينوبلاستوما و P16INK4A مي باشند(1).
3. عوامل ويروسي: ويروس ها مي توانند در افزايش رشدهاي اپي تليالي دهاني نقش داشته باشند که در
اين ميان نقش ويروس پاپيلوماي انساني ( HPV5) از همه مهمتر است.
زير گروه هاي HPV با خطر سرطان زايي بالا شامل: انواع 35،33،31،18،16 به ميزان 47-27 درصد در انواع SCC يافت شده اند(1). HPV در سرطان هاي حلق دهاني و لوزه ها بيشتر از حفره دهان مشاهده مي شود(1). يافته هاي حاکي از بررسي 189 بيمار مبتلا به سرطان سر و گردن پيشنهاد کننده اين مطلب بود که وجود واکنش مثبت سرم نسبت به ويروس هرپس سيمپلکس نوع 1 و 2 ( HSV61 و HSV2 ) ممکن است احتمال سرطان سر و گردن مرتبط با مصرف تنباکو، الکل يا زير گروه هاي سرطان زاي ويروس HPV را تغيير دهد(1).
4. فاکتورهاي تغذيهاي: مطالعات نشان دادهاند افرادي که در رژيم غذايي خود از نوشيدني هاي قهوه حاوي کافئين و فرآورده هاي با منشأ حيواني به مقدار زياد استفاده مي کنند ريسک بيشتري براي ابتلا به سرطان دهان دارند. به علاوه عدم دريافت مقادير کافي از ويتامين A و فولات مرتبط با افزايش سرطان دهان گزارش شده است(2). همچنين مطالعات متعدد بر اثرات حفاظتي دريافت فيبر در رژيم غذايي در مقابل سرطان دهان تأکيد کرده اند(4).
5. عوامل اقتصادي – اجتماعي: مطالعات نشان داده اند بروز سرطان سر و گردن و از جمله سرطان دهان در افرادي که سطح پاييني از تحصيلات و ميزان کمي از درآمد دارند، افزايش نسبتأ قابل
ملاحظه اي دارد. توضيح احتمالي براي اين امر محدوديت دسترسي به مراقبت هاي سلامت دهان،
قرار گرفتن در معرض عوامل محيطي مضر و استرس ناشي از فقر و بيکاري است(2).
بروز متفاوت SCC در جوامع مختلف ممکن است نتيجه قرار گرفتن در معرض فاکتورهاي محيطي مختلف و عادات خاص مرتبط با افزايش خطر باشد. شيوع SCC در کشورهاي در حال توسعه بيشتر از کشورهاي توسعه يافته است(3).
نماهاي باليني
SCC دهان بيشتر در زبان، حلق دهاني و کف دهان رخ مي دهد. درگيري لب ها، لثه، سطح دورسال زبان و کام کمتر شايع است(1). ويژگي اکثر SCC هاي واقع در مخاط باکال، گسترش از ضايعات موجود قبلي است، به طوري که SCC به دنبال ضايعات لکوپلاکيا و اريتروپلاکياي قبلي بيشتر در نواحي قدامي مخاط باکال مشاهده مي شود، در حاليکه SCC نواحي خلفي مخاط باکال اغلب از ضايعات تروماتيک يا ليکن پلان منشأ
مي گيرد (2). SCC اوليه استخوان نادر است اما ممکن است توموري از بقاياي اپي تليالي اکتومزانشيم و يا از اپيتليوم ضايعات ادنتوژنيک شامل کيست هاي ادنتوژنيک و آملوبلاستوما ايجاد شود(1).
SCC دهان ممکن است به اشکال مختلفي ديده شود(1):
* اگزوفيتيک (توده اي، قارچي شکل، پاپيلري، گل کلمي)
* اندوفيتيک (مهاجم، فرورفته، زخمي)
* لکوپلاکيا (پلاک سفيد)
* اريتروپلاکيا (پلاک قرمز)
* اريترولکوپلاکيا (ترکيبي از پلاک قرمز و سفيد)
ممکن است زخمي نکروتيک با حاشيه هاي برجسته و نا منظم همراه با سفتي قاعده7 و يا يک توده اگزوفيتيک با ويژگي سطحي وروکوز، گرانولر يا زخمي ايجاد شود(3). SCC دهان در اثر تروما به راحتي خونريزي مي کند و به طور ثانويه عفوني مي شود(3). در اکثر موارد، ضايعات بدون علامت هستند، درد فقط وقتي بروز مي کند که عضلات يا اعصاب در مراحل پيشرفته بيماري تحت تهاجم تومور قرار گرفته باشند و اين مسئله تاخير در مراجعه به پزشک را توجيه مي کند(2). ضايعات بزرگ ممکن است در تکلم، جويدن يا بلع نرمال تداخل ايجاد
کند(3).
تظاهرات اوليه SCC شامل تغيير رنگ سطحي، ايجاد توده، لنف نودهاي بزرگ شده يا تغيير عملکرد ارگان است(8). اختلال عملکرد زبان مي تواند بر تکلم و تغذيه اثر بگذارد(1). ديس فاژي، بلع دردناک، گوش درد، محدوديت حرکتي، خونريزي دهاني، توده هاي گردني و از دست دادن وزن ممکن است همگام با پيشرفت بيماري رخ دهد(1).
در بررسي حفره دهان هيچ ناحيه اي نبايد مورد غفلت واقع شود. اما نواحي با ريسک بالا از نظر بدخيمي شامل: کف دهان، کناره هاي طرفي زبان و لب پايين بايستي به دقت معاينه شوند. بيمار بايد به منظور يافتن هرگونه تغيير بافتي شامل: ضايعات سفيد، قرمز، سفيد و قرمز، همچنين از نظر هرگونه تغييرات سطحي نظير ايجاد خشونت سطحي، حالت گرانولر، زخم يا توده کاملأ ارزيابي شود(1). حدود دو سوم SCC هاي دهان، در زمان تشخيص متاستاز قابل شناسايي از نظر باليني به لنف نودهاي گردني دارند(10). وقتي اندازه ضايعه بزرگتر از 4 سانتي متر باشد، در 90% موارد درگيري لنف نود وجود دارد(2). لنف نودهاي تحت تأثير قرار گرفته سفت بوده و در لمس حساس نيستند. اگر گسترش خارج کپسولي به بافتهاي همبند اطراف رخ داده باشد، چسبيده ( fixed) و به هم پيوسته matted )) خواهند بود(10). حضور گسترش خارج کپسولي لنف نود با ميزان بالايي از عود موضعي و ناحيه اي، متاستاز دور دست و مرگ و مير همراه است(11). انتشار لنفاتيک کارسينوماي دهاني معمولأ گره هاي لنفاوي ساب منديبولر، ديگاستريک، زنجيره گردني فوقاني و نهايتأ باقيمانده زنجيره گردني را گرفتار مي کند(1).

روشهاي تشخيصي رايج و کمک تشخيصي نوين
در حال حاضر استاندارد طلايي تشخيص ضايعات دهاني بدخيم و پيش بدخيم، تهيه بيوپسي بافتي و بررسي
هيستوپاتولوژي است.
نماي هيستوپاتولوژي SCC:
SCC از اپيتليوم سطحي ديسپلاستيک منشا مي گيرد و از لحاظ بافت شناسي به وسيله جزاير و طناب هاي مهاجم از سلول هاي اپيتليوم سنگفرشي بدخيم مشخص مي شود. تهاجم شامل گسترش نامنظم اپيتليوم ضايعه از ميان غشاي پايه و به داخل بافت همبندي زير اپيتليوم مي باشد. ممکن است سلول هاي مهاجم به عمق بافت چربي، عضلاني يا استخواني زيرين گسترش يابند و در هنگام پيشرفت، بافت هاي اصلي را تخريب کنند. اغلب يک واکنش ايمني سلولي يا آماسي قوي نسبت به اپيتليوم مهاجم وجود داشته و نواحي کانوني نکروز نيز ممکن است حضور داشته باشد. اپيتليوم ضايعه قادر است شکل گيري عروق خوني کوچک و جديد را تحريک کند(آنژيوژنز). تهاجم تومور چه سطحي باشد چه عمقي، سلول هاي ضايعه اغلب سيتوپلاسم فراوان ائوزينوفيليک به همراه هسته بزرگ هيپرکروماتيک داشته و نسبت هسته به سيتوپلاسم در آنها افزايش يافته است. درجات مختلفي از پلئومرفيسم سلولي و هسته اي مشاهده مي شود. از آنجا که محصول طبيعي اپيتليوم سنگفرشي کراتين مي باشد، ممکن است مرواريدهاي کراتيني (کانون هاي گرد از لايه هاي متحدالمرکز سلول هاي کراتين) در اپي تليوم ضايعه توليد شوند (12).
يک ارزيابي هيستوپاتولوژيک از درجه شباهت اين تومورها به بافت هاي منشا (اپيتليوم سنگفرشي) و توانايي آنها در توليد کراتين، Grading ناميده مي شود و ضايعات به وسيله يک مقياس سه يا چهار عددي طبقه بندي مي شوند، به طوريکه تومورهاي کمتر تمايز يافته، اعداد بالاتر را از آن خود مي سازند. Grade هيستوپاتولوژيک يک تومور تا حدودي بيانگر رفتار بيولوژيک آن نيز مي باشد. به عبارت ديگر توموري که آن قدر بالغ است که شباهت زيادي به بافت منشا خود دارد، با سرعت آهسته تري رشد کرده و ديرتر متاستاز مي دهد. چنين توموري Low Grade (Grade I) يا کارسينوم سلول سنگفرشي کاملا تمايز يافته ناميده مي شود. بر عکس توموري که پلئومرفيسم سلولي و هسته اي زيادي دارد و فاقد کراتين بوده يا توليد کراتين آن بسيار کم است ممکن است آن قدر نابالغ باشد که تشخيص منشا آن مشکل باشد. چنين توموري اغلب با سرعت زياد رشد کرده و متاستاز مي دهد و به عنوان تومور High Grade (Ggrade III/IV) يا با تمايز اندک يا آناپلاستيک شناخته مي شود. توموري که ظاهر ميکروسکوپي آن مابين اين دو حد باشد کارسينوم با تمايز متوسط خوانده
مي شود (Grade II/III)(12).
شناسايي زود هنگام ضايعات بدخيم، يک اصل اساسي است. بنابراين معاينه کامل سر و گردن و داخل دهان يک شرط لازم است. روشهايي که به معاينات کلينيکي دهان کمک مي کند شامل: تصوير برداري، تکنولوژي هاي نوري، رنگ آميزي بافت هاي زنده با تلوئيدين بلو ( Toluidine Blue) و تهيه سيتولوژي با کمک کامپيوتر از
نمونه هاي (Brush Biopsy) دهاني است(1) که در ادامه توضيح داده خواهد شد.
راديوگرافي معمولي، توموگرافي کامپيوتري(CT8)، MRI9 ، سيتي اسکن هسته اي و اولترا سونوگرافي از جمله تصوير برداري هايي هستند که به بررسي درگيري استخوان و وسعت ضايعات بافت نرم کمک مي کنند. CT و MRI در تعيين وضعيت گره هاي لنفاوي زنجيره گردني کمک کننده هستند.
اولترا سونوگرافي براي هدايت سوزن طي عمل بيوپسي سوزني از گره هاي لنفاوي سودمند است(1).
. Aانواع تکنولوژي هاي نوري براي کمک به تشخيص SCC شامل انواع زير مي باشد:
1) Chemiluminescent : در اين روش دهانشويه اسيد استيک 1% قبل از اعمال نور استفاده
مي شود تا دبري ها را حذف کند. سپس نور سفيد- آبي در محدوده طول موج 580 – 430 نانومتر به بافت تابانده مي شود. مخاط نرمال آبي ديده مي شوند، در حاليکه مخاط غيرنرمال، نور را منعکس نموده و سفيدتر و شفاف تر ديده مي شود. البته اين تکنيک توانايي افتراق تغييرات ديسپلاستيک از ضايعات خوش خيم يا التهابي را ندارد. به نظر مي رسد نياز به کارآزمايي هاي باليني دقيق براي نشان دادن فوايد اين تکنيک به عنوان يک ابزار موفق و مؤثر در غربالگري سرطان دهان وجود دارد(2).
در مطالعهاي که در سال 2011 در انگلستان در مورد کاربرد Chemiluminescentدر شناسايي ضايعات دهاني بالقوه بدخيم انجام شد، 126 بيمار که ضايعات دهاني از جمله: لکوپلاکيا، اريتروپلاکيا، ليکن پلان، کانديداي هيپرپلاستيک مزمن و کراتوز اصطکاکي يا فيبروز تحت مخاطي داشتند، تحت تابش Chemiluminescent و سپس انجام بيوپسي قرار گرفتند و نتايج حاکي از افزايش آشکارسازي اکثر لکوپلاکياها با اين تکنيک بود. حساسيت اين روش در شناسايي ضايعات ديسپلاستيک مخاط دهان 3/77 % و اختصاصيت آن 8/27 % گزارش شد. بنابراين نتيجه گيري شد اين روش دقت کافي براي مشخص کردن ضايعات ديسپلاستيک را نداشته، بلکه مي تواند به عنوان يک سيستم معاينه کلي مخاط دهان به ويژه در بهبود آشکار سازي لکوپلاکيا به کار رود(13).
2) تصوير برداري بافتي با استفاده از فلورسنس: به نظر مي رسد فقدان فلورسنس بافت، به عنوان يک پديده اوليه مرتبط با دژنراسيون بافتي، در تشخيص سرطان دهان نويد بخش باشد. اين روش تغييرات ساختماني و بيوشيميايي اوليه مخاط دهان که با مشاهده مستقيم ديده نمي شوند را آشکار مي سازد(14). در اين تکنيک پس از تابش يک نور آبي به مخاط، بافت نرمال، با انعکاس نور سبز روشن پاسخ مي دهد، در حاليکه بافت غيرنرمال در مقايسه با بافت هاي سالم مجاور، نور تيره تري را منعکس مي کند(2). نتايج اوليه يک مطالعه در سال 2012 که تست فلورسنس را در 32 بيمار در معرض خطر سرطان دهان انجام داد، حاکي از اين بود که اين تکنيک يک تست مؤثر براي شناسايي افرادي که در معرض خطر بالاي سرطان دهان قرار دارند، مي باشد. در اين مطالعه، حساسيت فلورسنس 100% و اختصاصيت آن 93% بود(14).
3) اسپکتروسکوپي: در اين روش از يک فيبر نوري کوچک براي ايجاد طيف نور متنوع استفاده شده و اسپکتروسکوپ رکوردهاي دريافتي از کامپيوتر را آناليز مي کند. اين تکنيک در افتراق مخاط نرمال از ضايعات، بسيار دقيق است. اما به دليل سايز کوچک فيبر نوري براي اسکن کردن مناطق وسيعي از مخاط دهان، قابليت استفاده عملي محدودي دارد. همچنين اين تکنيک توانايي افتراق ضايعات خوش خيم از بدخيم را ندارد(2).
B. رنگ آميزي بافت زنده با استفاده از تولوئيدين بلو:
اين روش براي کمک به تعيين نواحي نيازمند بيوپسي مفيد است(1). تولوئيدين بلو به DNA يا RNA10 غيرطبيعي باند شده و نواحي با ريسک بالاي پيشرفت به سمت سرطان را مشخص مي کند(2). اتصال مثبت تولوئيدين بلو (به ويژه در نواحي لکوپلاکيا، اريتروپلاکيا و جذب محيطي آن در يک زخم) ممکن است نياز به انجام بيوپسي را ثابت کند. اتصال مثبت کاذب رنگ مي تواند ناشي از ضايعات زخمي يا وجود التهاب باشد، اما پاسخ منفي کاذب، شايع نمي باشد(1). حساسيت اين روش براي ضايعات بدخيم 100% و براي ضايعات ديسپلاستيک 5/79 % و اختصاصيت آن در حد 62% عنوان شده است(2). البته همواره بايد تأکيد نمود که اين روش هرگز جايگزين بيوپسي نبوده و تست قطعي تشخيص تغييرات بدخيمي، همچنان، بيوپسي است(1).
Brush Biopsy . C :
آناليز کامپيوتري نمونه هاي Brush Biopsy بر روي سلول هاي متفلس رنگ آميزي شده با روش پاپا نيکولائو، نتايج نسبتأ موفقي را نشان داده است(1). در اين روش از يک برس استفاده مي شود که توانايي نفوذ در ضخامت مخاط را داشته و مي تواند نمونه اي را که معرف همه سلول هاي ضايعه باشد. تهيه کند. با استفاده از اين تکنيک سلول هاي لايه بازال و مجاور بازال جمعآوري شده و با کمک کامپيوتر آناليز مي شوند. حساسيت اين روش نسبتأ بالا و در برخي مقالات تا حد 100% هم گزارش شده است(2).
در روش جديدي به نام Modified Brush Biopsy که نخستين بار در سال 2010 توسط متخصصين گروه بيماري هاي دهان دانشکده دندانپزشکي مشهد معرفي شد، از ترکيب Brush Biopsy و سيتولوژي بر پايه مايع (LBC11) براي تعيين ارزش تشخيصي اين روش در شناسايي ضايعات دهاني بدخيم و پيش بدخيم استفاده شد. در اين مطالعه، از 26 بيمار مبتلا به ضايعات دهاني بدخيم يا پيش بدخيم، Brush Biopsy تهيه و در فرمول ساده LBC قرار گرفت و با استفاده از سانتريفيوژ، نمونه اي که معرف همه سلولهاي ضايعه باشد، در دسترس قرار گرفت. سپس همه بيماران تحت بيوپسي روتين و بررسي هيستوپاتولوژي هم قرار گرفتند. اين روش حساسيت 9/88% و اختصاصيت 100% نشان داد. بنابراين پيشنهاد شد مي تواند به عنوان ابزار مؤثري براي غربالگري ضايعات دهاني بدخيم و پيش بدخيم مورد استفاده قرار گيرد(15).
گر چه در حال حاضر استاندارد طلايي تشخيص ضايعات دهاني بدخيم و پيش بدخيم تهيه بيوپسي بافتي و بررسي هيستوپاتولوژي است، اما به هر حال اين روش نگراني هايي از جهت خطاهاي نمونه برداري و خطاهاي تفسير هيستوپاتولوژي و فقدان حساسيت کافي براي تعيين پيشرفت ضايعه را به همراه دارد. بنابراين نياز به سيستم هاي دقيق تر براي پيش بيني پيشرفت ضايعات در مراحل اوليه، کاملأ منطقي به نظر مي رسد (2).
بررسي مارکرهاي سرمي در سرطان دهان
در حال حاضر تعدادي از مارکرهاي سلولي و مولکولي براي کمک به شناسايي تغييرات اوليه در جهت کمک به شناسايي ضايعات داراي پتانسيل بدخيمي در مخاط دهان در حال بررسي هستند (2).
با پيشرفت دانش بشر از درک ژنتيک، تغييرات ژنتيکي ممکن است به عنوان چنين مارکري در نظر گرفته شود. به علاوه شواهدي وجود دارد که نشان مي دهد مقادير سيتوکين هاي بزاقي مي تواند اطلاعات مفيدي از رفتار اپي تليوم دهان و کارسينوژنر فراهم کرده و توانايي اين مارکرها مي تواند در آينده اي نزديک، آنها را تبديل به ابزاري براي غربالگري سرطان دهان نمايد(2). ماتريکس متالوپروتئيناز و مهار کننده بافتي آن نقش مهمي در شروع و پيشرفت سرطان دهان ايفا مي کنند(1). آغاز يا پيشرفت سرطان دهان مي تواند با پلي مرفيسم ژن فاکتور رشد عروقي اندوتليال (VEGF) مرتبط باشد(1). افزايش CDK122 و CDK4 در مدل هاي حيواني، مرتبط با افزايش خطر ابتلا به SCC دهان و پوست عنوان شده است(9). آنتي بادي بر عليه پروتئين P53 ( يک پروتئين سرکوبگر تومور) در سرم بيماران مبتلا به SCC دهاني شناسايي شده است(16). بنابراين مطالعه بيشتر روي بافت هاي دهاني همچنين سلولها يا مايعات بدن از جمله سرم و بزاق به منظور کمک به درک بهتر پاتوژنز سرطان دهان و يافتن ابزاري مفيد براي غربالگري سرطان دهان در مراحل اوليه، ادامه خواهد يافت (2).
جستجو براي يافتن روش هايي که امکان شناسايي سرطان دهان را در مراحل اوليه امکان پذير نمايد، محققان را به سوي تحقيقات جدي در اين زمينه سوق داده است(16). در سالهاي اخير، توجه به بيومارکرهاي موجود در سرم براي تشخيص زود هنگام سرطانهاي مختلف از جمله سرطان دهان(به ويژه SCC) مورد علاقه بيشتر پژوهشگران قرار گرفته است(17). تغييرات ژنتيکي که در سلولهاي سرطاني رخ مي دهد، منجر به تغيير پاسخ سلول به محيط اطراف خود مي شود که به صورت تغيير در بيان پروتئين هاي مسيرهاي سيگنال دهنده سلولي تظاهر مي کند و با مطالعات بررسي پروتئين ها در سرم، قابل رديابي خواهد بود(17).
گلوتاتيون
يکي از بيومارکرهاي قابل اندازه گيري در سرم مبتلايان به SCC گلوتاتيون است که پپتيدي داخل سلولي با اعمال متفاوتي از جمله سم زدايي، دفاع آنتي اکسيداني و تعديل نمودن پروليفراسيون سلولي مي باشد(18). فرمول شيميايي اين مولکول عبارتست از: C10H17N3O6S و تري پپتيدي با اتصال پپتيدي گاما بين گروه آمين سيستئين و گروه کربوکسيل گلوتامات است. دريافت گلوتاتيون به عنوان يک ريزمغذي در رژيم غذايي ضروري نيست، زيرا بدن مي تواند از آمينواسيدهاي سيستئين، گلوتاميک اسيد و گلايسين، آن را توليد کند(19). گلوتاتيون در يک فرآيند دو مرحله اي وابسته به آدنوزين تري فسفات (ATP13) ساخته مي شود: – نخست گاماگلوماتيل سيستئين از گلوتامات و سيستئين با واسطه آنزيم گاماگلوتاميل سيستئين سنتتاز توليد مي شود.
– سپس، گلايسين به انتهاي C – ترمينال گاماگلوتاميل سيستئين از طريق آنزيم گلوتاتيون سنتتاز، اضافه مي شود(19).
برخي از ويژگي هاي مهم گلوتاتيون عبارتند از:
1) يک آنتي اکسيدان اندوژن(درون زاد) مهم است که توسط سلولها توليد مي شود و در خنثي کردن مستقيم راديکالهاي آزاد و ترکيبات واکنشي اکسيژن شرکت مي کند. همانگونه که آنتي اکسيدان هاي اگزوژن( برون زاد) مثل ويتامين C و E در فرم احياء(که همان فرم فعال آنهاست)، عمل مي کنند(20).
2) چرخه نيتريک اکسايد را تنظيم مي کند که براي حيات نقش بحراني( Critical) دارد و در صورت عدم تنظيم، مشکل جدي ايجاد مي کند(21).
3) در واکنش هاي متابوليک و بيوشيميايي مثل سنتز و ترميم DNA ، سنتز پروتئين، سنتز پروستاگلاندين، انتقال آمينو اسيد و فعاليت آنزيمي، نياز به گلوتاتيون وجود دارد. بنابراين هر سيستمي در بدن مي تواند تحت تأثير گلوتاتيون قرار گيرد، به ويژه سيستم ايمني، سيستم عصبي، سيستم گوارشي و ريه ها (22).
4) گلوتاتيون نقشي حياتي در متابوليسم آهن دارد. به طوريکه نشان داده شده سلول هاي yeast ( مخمر) عاري از آهن يا حاوي مقادير اندک گلوتاتيون احيا (GSH14)، دچار نقص آنزيمهاي خارج ميتوکندريايي و به دنبال آن مرگ مي شود(21).
گلوتاتيون داراي دو فرم احيا يا همان GSH و اکسيد يا همان GSSG15 مي باشد. پديده
اکسيداسيون – احيا از خصائص ذاتي سلول بوده و گلوتاتيون در اين امر نقش اساسي دارد(23). گلوتاتيون که بيشتر به فرم احيا شده وجود دارد، در واکنش با راديکالهاي آزاد و سموم به فرم اکسيد خود يعني GSSG تبديل شده با حضور آنزيم گلوتاتيون رودکتاز فاکتور 16NADPH مجددأ به فرم احياء خود بازمي گردد. کسر GSH /GSSG از فاکتورهاي مهم در رابطه با تغييرات دائم راديکال هاي آزاد اکسيژن مي باشد. ميزان اين کسر در سلول هاي مختلف، متفاوت بوده، نشان دهنده موقعيت محيط سلول متناسب با فعاليت آن مي باشد(23). در حالت عادي نسبت GSH /GSSG برابر 1/3 مي باشد. استرس شديد اکسيداتيو سبب انباشتگي GSSG شده و مقدار کسر کاهش مي يابد که کاهش مقاومت بدن براي مقابله با راديکالهاي آزاد را در پي دارد(23). منظور از استرس اکسيداتيو زماني است که تعادل بين توليد مواد اکسيدان و آنتي اکسيدان در بدن به نفع اکسيدان ها دچار اختلال شود(24).

استرس اکسيداتيو
استرس اکسيداتيو منعکس کننده عدم تعادل بين تظاهرات سيستميک گونه هاي اکسيژن واکنشي و توانايي سيستم يبولوژيک براي خنثي کردن واسطه هاي واکنشي يا ترميم آسيب حاصله است. اختلال در حالت نرمال Redox (Reduction / Oxidation)، مي تواند از طريق توليد پراکسيدها و راديکالهاي آزاد – که به اجزاي سلولي از قبيل پروتئين ها، ليپيدها و DNA صدمه مي زنند- اثرات سمي به دنبال داشته باشد(24). بنابراين استرس اکسيداتيو مي تواند باعث قطع مکانيسم هاي نرمال انتقال پيام سلولي (cellular signaling) شود(24).
منظور از واکنش Redox (Reduction / Oxidation) تمام واکنش هاي شيميايي است که شامل تغيير وضعيت اتم هاي بين حالت اکسيداسيون و احياء مي باشد. تعريف اکسيداسيون و احياء به اين شرح است:
اکسيد (Oxidation): فقدان الکترون يا افزايش اکسيداسيون توسط يک مولکول، اتم يا يون.
احيا ( Reduction): به دست آوردن الکترون يا افزايش اکسيداسيون توسط يک مولکول، اتم يا يون(25).
به نظر مي رسد استرس اکسيداتيو در انسان در پيشرفت بسياري از بيماري ها يا تشديد علائم آنها نقش داشته باشد. اين بيماريها شامل: سرطان(24)، پارکينسون و آلزايمر(26)، آترواسکلروز و نارسايي قلبي(27)، انفارکتوس ميوکارد(28)،اسکيزوفرني(29)، اختلال شخصيت دوقطبي(30)، بيماري سلولي داسي(31)، ليکن پلان(32) و ويتيليگو(33) مي باشد.
احتمال دخيل بودن استرس اکسيداتيو در پيشرفت وابسته به سن در سرطان وجود دارد. گونه هاي واکنشي توليد شده در استرس اکسيداتيو مي توانند باعث آسيب مستقيم DNA و بنابراين اثرات موتاژنيک (جهش زايي) شوند. اين فرآيند ممکن است آپوپتوز( مرگ برنامه ريزي شده سلولي) را سرکوب کرده و تکثير و تهاجم و متاستاز تومور را پيش ببرد(24).

درمان
درمان سرطان دهان نيازمند همکاري يک تيم پزشکي است. هدف اوليه درمان، ريشه کني سرطان، پيشگيري از عود و تا حد امکان بازيابي شکل و عملکرد نواحي تحت تأثير قرار گرفته مي باشد(34).
انتخاب روش درمان، بستگي به عوامل متعددي دارد از جمله: نوع سلول تومورال و ميزان تمايز آن، محل و اندازه ضايعه، وضعيت درگيري استخوان و گره هاي لنفاوي، حضور يا عدم حضور متاستاز و شرايط کلي بيمار از قبيل: سن، وضعيت سلامت عمومي، وجود تاريخچه اي از SCC دهاني قبلي و عادات پر خطر(35).
روشهاي درماني متعددي براي درمان سرطان دهان وجود دارد که شامل: جراحي، راديوتراپي،
شيمي درماني سيستميک و مهار EGFR مي باشند و مي توانند هر يک به تنهايي يا به صورت ترکيبي به کار روند(36). جراحي درمان انتخابي ضايعات کوچک و قابل دسترسي است، اگر چه مراحل پيشرفته SCC معمولأ با ترکيب جراحي، راديوتراپي و شيمي درماني درمان مي شوند(37).
در موارد عود SCC مهار کننده هاي EGFR در ترکيب با راديوتراپي و شيمي درماني، خط اول درمان خواهند بود(34).
درمان انتخابي درگيري گره هاي لنفاوي، جراحي است(1).
جراحي برداشت SCC دهان با حاشيه هاي ناکافي در حد کمتر از 5 ميلي متر در 30 – 20 % موارد ممکن است عود و متاستاز دور دست را به همراه داشته باشد و در اين شرايط معمولأ تجويز راديوتراپي و شيمي درماني بعد از جراحي، ضروري خواهد بود(38). توضيح احتمالي اين است که برخي کراتينوسيتهاي بدخيم ممکن است در حاشيه هاي زخم جراحي شده باقي مانده باشند اما به دليل تعداد بسيار اندک، توسط آزمايشات هيستوپاتولوژي قابل شناسايي نباشند(3).
راديوتراپي از طريق ايجاد راديکال هاي آزاد و آسيب به DNA سلول، اثرات مخرب خود را اعمال
مي کند. سلول هاي تحت تابش ممکن است تخريب شوند يا قدرت تقسيم خود را از دست بدهند(1).
انواع SCC به اشعه حساس بوده و ضايعات اوليه به ميزان زيادي با راديوتراپي قابل درمان مي باشند. به طور کلي هر چه تمايز تومور بيشتر باشد ( Grade هيستوپاتولوژي پايين تر )، سرعت پاسخ به راديوتراپي کمتر خواهد بود. تومورهاي اگزوفيتيک که اکسيژن رساني کافي دارند، حساسيت بيشتري به اشعه دارند، در حاليکه تومورهاي مهاجم بزرگ کمتر به اشعه پاسخ مي دهند. SCC محدود به مخاط دهان با راديوتراپي تا حد زيادي بهبود پذيرفته است، در حاليکه انتشار تومور به استخوان، احتمال موفقيت راديوتراپي به تنهايي را کاهش مي دهد و در اين شرايط نياز به ترکيب جراحي و راديوتراپي وجود دارد(1).
شيمي درماني به سه شکل در درمان سرطان به کار مي رود:
1) به صورت القايي قبل از درمانهاي موضعي با هدف تسريع در کاهش اوليه حجم تومور و درمان زود هنگام ميکرومتاستازها.
2) به صورت استفاده همزمان با راديوتراپي، اين روش در حال حاضر براي مراحل پيشرفته بيماري ( مراحل 3 و 4 )
3) مورد استفاده قرار مي گيرد.
4) شيمي درماني کمکي ( adjuvant ) پس از درمان موضعي.(1).

پيش آگهي
مهمترين عامل در بقاء بيماران مبتلا به سرطان دهان، مرحله بيماري در هنگام تشخيص مي باشد. متأسفانه بيشتر سرطان هاي دهان در مراحل پيشرفته، پس از علامت دار شدن تشخيص داده مي شوند(1). در ايالات متحده ميزان بقاي 5 ساله در آمريکايي هاي آفريقايي تبار فقط يک، سوم بقاي 5 ساله سفيد پوستان که حدود 53% مي باشد، گزارش شده است(1). اين ميزان بقا تحت تأثير محيط فيزيکي و اجتماعي، کمبود اطلاعات بهداشتي، روش زندگي پر خطر و دسترسي محدود به مراقبت هاي بهداشتي مي باشد(1).
کميته مشارکتي سرطان آمريکا سيستم تومور، گره لنفاوي و متاستاز(TNM) را براي طبقه بندي سرطان ارائه داده است. T اندازه تومور اوليه، N درگيري گره هاي لنفاوي و M متاستاز دوردست را بيان مي کند. انتشار موضعي يا ناحيه اي SCC دهاني شايع است و بر انتخاب درمان و پيش آگهي تاثير مي گذارد. متاستاز به گره هاي لنفاوي گردني نيز شايع بوده ولي متاستاز دوردست به ناحيه زير ترقوه نادر است. سرطان دهان در بخش خلفي حفره دهان، ناحيه حلق دهاني و کف دهان با پيش آگهي ضعيف تري همراه است، اين امر با تشخيص بيماري در مرحله پيشرفته و ميزان بيشتر انتشار آن به گره هاي لنفاوي در زمان تشخيص قابل توجيه مي- باشد(1). عوامل موثر عمده اي که اثر منفي بر پيش آگهي سرطان دهان اعمال مي کنند عبارتند از: درگيري دو يا تعداد بيشتري لنف نود ناحيه اي، گسترش درگيري لنف نود به خارج از کپسول و اعلام درگير بودن مارژين هاي برداشته شده در جراحي تومور(2). معيارهاي بافت شناسي مهم مرتبط با پروگنوز ضعيف شامل: افزايش ضخامت تومور و وجود تهاجم عروقي مي باشد(2).
از آنجا که ضايعات اوليه اغلب بدون علامت بوده و بيماران در مراحل انتهايي شناسايي مي شوند، تشخيص اين سرطان در مراحل اوليه، تأثير قابل توجهي در بهبود پيش آگهي آن دارد(2). جستجو براي يافتن روش هايي که امکان شناسايي سرطان دهان را در مراحل اوليه امکان پذير نمايد، محققان را به سوي تحقيقات جدي در اين زمينه سوق داده است(16). در همين راستا، توجه به بيومارکرهاي موجود در سرم براي تشخيص زود هنگام سرطان دهان در حال افزايش است.(17).

مروري بر متون
در اين قسمت به مرور مطالعات مرتبط با موضوع تحقيق مي پردازيم که به ترتيب اهميت



قیمت: تومان


پاسخ دهید